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3D打印技术在生物高分子中的应用综述
柠檬 2014-10-06 来源: 新浪
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OFweek3D打印网讯:今年,要问什么科技名词最热?3D打印可谓是首屈一指。3D打印技术被称为"桌面上的创意工厂"。先用相关软件将产品图纸转化为3D图像数据并上传电脑,放入相应的材料后,打印喷头就会根据图像数据逐层将东西打印出来,再堆叠在一起成为一个立体物品。由于采用"添加制造技术",因此更加节省原材料和人工,而且可制作形态各异的物品。理论上,只要电脑可以设计出的造型,3D打印机均可打印出来。

3D 打印技术的基本制造过程是按照"分层制造、逐层叠加"的原理。例如,可以根据CT 等成像数据,经计算机3D 建模转换后,再以STL 格式文件输入到计算机系统中,并分层成二维切片数据,通过计算机控制的3D 打印系统进行逐层打印,叠加后最终获得三维产品。 生物医用高分子材料是以医用为目的,用于和活体组织接触,具有诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功能的高分子材料。在功能高分子材料领域, 生物医用高分子材料可谓异军突起, 目前已成为发展最快的一个重要分支。

然而,让3D打印与生物医用高分子相碰撞会产生什么样绚丽的火花呢?

在生物医学领域,生物3D打印技术所具有的快速性、准确性,及擅长制作复杂形状实体的特性使它在生物医学领域有着非常广泛的应用前景。为什么?每个人的身体构造、病理状况都存在特殊性和差异化,当3D打印与医学影像建模、与仿真技术结合之后,就能够在人工假体、植入体、人工组织器官的制造方面产生巨大的推动效应。

(一)3D打印生物医用高分子

正如上文所说,四年前仍旧是高精尖技术的3D打印手段已经被广泛运用在科学研究的各种领域,而它在生物医用高分子领域的惊人应用拓展和巨大市场需求使得这二者的结合迅猛发展。其中,概括起来,3D打印生物医用高分子的具体可操作的实现手段分为以下四种:

1.光固化立体印刷

光固化立体印刷技术( SLA) 使用的原料为液态光敏树脂,也可在其中加入其他材料形成复合材料。它是采用计算机控制下的紫外激光束以计算机模型的各分层截面为路径逐点扫描,使被扫描区内的树脂薄层产生光聚合或光交联反应后固化,当一层固化完成后,在垂直方向移动工作台,使先前固化的树脂表面覆盖一层新的液态树脂,逐层扫描、固化,最终获得三维原型。

SLA 技术具有高精度、性能稳定、产品力学强度高等优点,其缺点是成型产品需要清洗除去杂质,可能造成产品变形。SLA 技术是目前技术最成熟和应用最广的3D 打印技术.该技术获得的3D 成型材料具有可调控的孔尺寸、孔隙率、贯通性和孔分布。

脂肪族聚酯由于具有良好的生物相容性和可调节的生物降解性能,因此目前被广泛应用于生物医用领域。以脂肪族聚酯为原料的3D 打印成型技术也受到了越来越多的关注。

 

日本东京医科大学的Matsuo 等以聚( L-乳酸/HA)为原料,制备了可吸收多孔托架,辅助牙齿移植材料一起,用于下颌骨肿瘤切除后的下颌骨重建,获得了比金属钛支架更好的修复效果。

水凝胶是一种具有高水含量的亲水性或双亲性聚合物三维网络。由于水凝胶具有良好的生物相容性,以及与人体软组织相似的力学性质,因此被广泛应用于组织工程支架材料与药物的可控释放中。目前,传统的水凝胶制备方法主要是通过高分子链间的化学反应或物理相互作用,难以实现对水凝胶外部和内部结构的精确调控。而3D打印技术则能实现对材料外部形态和内部微结构的精确调控,有利于调控细胞的分布,以及材料与生物体的匹配,因此具有独特的优势。

康奈尔大学的Butcher以PEG-DA / 藻酸盐复合原料制备了主动脉瓣水凝胶支架, 该水凝胶的弹性模量可变。制备较大的瓣膜可获得更高的精确度。种植于水凝胶支架上的猪主动脉瓣间质细胞在培养21 天后具有接近100% 的存活率。

2.熔融沉积成型

熔融沉积成型( FDM) 是采用热熔喷头,使得熔融状态的材料按计算机控制的路径挤出、沉积,并凝固成型,经过逐层沉积、凝固,最后除去支撑材料,得到所需的三维产品。FDM 技术所使用的原料通常为热缩性高分子,包括ABS、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯等。该技术特点是成型产品精度高、表面质量好、成型机结构简单、无环境污染等,但是其缺点是操作温度较高。

近年来,利用FDM 技术制备生物医用高分子材料也受到越来越多的重视,尤其是以脂肪族聚酯为原料制备生物可降解支架材料,取得了相当多的进展。

新加坡南洋理工大学的Teoh 等使用PCL 为原料,通过FDM 技术制备了蜂窝状、内部完全贯通的可降解3D 组织工程支架。材料的孔隙率与压缩性质具有高度的相关性。人初级成纤维细胞与材料共培养后,3~ 4 周后发现细胞完全充满支架的空隙。当将表面含有骨髓间充质细胞的3D 支架移植到猪眼眶的创口后,获得比没有支架材料或没有种植细胞的支架更好的新骨形成效果。该结果表明,这种3D 打印的PCL 支架可望应用于骨软骨修复方面。

3.选择性激光烧结

选择性激光烧结( SLS) 是采用激光束按照计算机指定路径扫描,使工作台上的粉末原料熔融、粘结固化。当一层扫描完毕,移动工作台,使固化层表面铺上新的粉末原料,经过逐层扫描粘结,获得三维材料。与SLA 技术通过紫外光逐层引发液态树脂原料发生聚合或交联反应不同,SLS 技术是通过激光产生高温使粉末原料表面熔融、相互粘结来形成三维材料。  SLS 技术常用的原料包括塑料、陶瓷、金属粉末等。其优点是加工速度快,且无需使用支撑材料,但缺点是成型产品表面较粗糙,需后处理,加工过程中会产生粉尘和有毒气体,而且持续高温可能造成高分子材料的降解,以及生物活性分子的变形或细胞的凋亡。

 

美国密歇根大学的Das等使用PCL 为原料,通过SLS 技术制备了3D 可降解多孔支架,支架该结果达到或接近了人松质骨力学性质范围。获得的3D 支架材料能与动物骨组织良好的结合,具有良好的生物相容性。按照猪的下颌髁突原型,制备了PCL 下颌髁突支架.使用NaCl 等致孔剂,可获得具有高孔隙率的3D支架材料。

另外,由于SLS 技术操作过程中会产生高温,因此为了减少可降解高分子原料在加工过程中发生降解,或造成原料中的生物活性分子变性,开发了一种表面SLS 技术。该技术可以控制烧结过程中只融化颗粒的表层原料。

4.3D 喷印

3D 喷印( 3DP) 技术是在基底表面铺上薄层粉末原料,然后通过计算机CAD 模型控制喷头按照指定路径将液态粘结剂喷在粉末的设定区域,该层粉末粘结后上下移动操作台,并在粘结层表面铺上新的薄层粉末,通过逐层粘结,最后除去未粘结的粉末原料,获得三维原型材料。

3DP 技术操作简便、产品具有高孔隙率、原料应用范围广,其缺点是产品力学强度较低,产品需进行后处理、只能使用粉末原料等。

(二)直接携带细胞打印的生物打印技术

远程医疗、个性化医疗是世界医疗的发展趋势。3D打印技术采用不同的"油墨"材料可以生产出各种人造器官和组织,能满足临床患者个体要求。金属、树脂、石膏、陶瓷、高分子、生物大分子等均被创造性地应用于3D打印以生产生物制品。

直接通过3D 打印技术控制细胞在微观尺度的排列分布,对于调节细胞行为、细胞间的相互作用、细胞与材料间的相互作用,以及促进细胞最终形成功能组织具有十分重要的意义。另外,相比于在已成型的支架中种植细胞,直接携带细胞打印可以获得更高的细胞密度。因此,近年来通过直接携带细胞进行3D 打印的细胞或组织打印技术受到了广泛的关注。由于水凝胶与天然软组织细胞外基质在结构、组成和力学性质上的相似性,目前的细胞和组织打印技术主要是基于携带细胞的水凝胶的3D 沉积技术。

对于3D 打印成型的携带细胞水凝胶支架的基本要求包括:

( 1 ) 水凝胶在工作台沉积后能快速原位成型,并维持初始沉积的形状;

( 2) 保持细胞活性和功能;

( 3 ) 打印成型的支架容易进行后处理。

目前一种常用的细胞打印技术是以双键封端的PEG 水溶液与含有细胞的培养液混合,形成可光固化高分子/ 细胞混合溶液,然后通过立体印刷技术,打印成型包覆细胞的3D 水凝胶。

 

美国斯克里普斯研究所的D'Lima 等以天然牛股骨髁制成体外软骨缺损模型,以PEGDMA/ 软骨细胞混合溶液为生物墨水,在紫外光照下,在软骨缺损部位进行原位打印。该方法打印成型的PEG 水凝胶的压缩模量与天然关节软骨接近。打印后软骨细胞能在水凝胶支架内均匀分布,而且细胞存活率要比生物墨水先沉积后再进行光照聚合的成型方法高26%。值得注意的是,打印后支架能与周围的天然组织紧密结合,该性质对于未来体内组织缺损的原位修复非常重要。该方法为开发能直接应用于体内的原位生物打印技术,进行组织缺损原位修复提供了一个重要的手段。

另外,利用凝血的原理,可将含有细胞的凝血酶溶液作为生物墨水,喷入以纤维蛋白原溶液为生物纸的基质中,通过原位凝固形成包裹细胞的纤维蛋白支架。实验证明,该技术打印成型的细胞支架能促进人微血管内皮细胞的增殖和微血管形成。

此外,胶原也是一种应用广泛的组织工程支架材料。将含有细胞的胶原在较低pH 下进行打印后,再在支架表面喷洒碳酸氢钠溶液使体系的pH 升高至中性,促使胶原发生自身物理凝胶化,形成稳定的3D 细胞支架。这种多层细胞打印技术为将来直接进行更为复杂的组织打印技术奠定良好的基础。

结语

生物技术将是21世纪最有前途的技术, 生物医用高分子材料将在其中扮演重要角色, 其性能将不断提高, 应用领域也将进一步拓宽。而近年来迅速发展的3D打印技术由于其可进行个性化定制的特性,在对于生物高分子这样需求十分精密的特定结构与功能材料的制造工艺方面有着飞跃式的提高。然而,总的来说,3D 打印技术在生物高分子材料的制备领域仍处于初始阶段。要实现3D 打印技术在临床的应用还面临很多挑战。尽管3D生物打印面临着形成组织的强度不够、培育组织的存活问题以及缺乏电脑化的工具,解决个性化器官设计等诸多难题,我们仍然可以相当乐观的预见,不久的未来,由3D打印生物高分子的革命性医疗手段会迅猛发展,让我们今天在脑子里构想的蓝图,真正成为明天人类的福祉!

(本文转自中国科学技术大学生命科学院《高分子科学与材料概论》论文,作者:李直凡)

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